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《Nature》在线报道强磁场科学中心应用电子顺磁共振方法协助清华大学揭示线粒体II型NADH脱氢酶的结构与电子传递机制
2012-10-29| 作者:吴凯棋 | 【 【打印】【关闭】

电子顺磁共振能有效揭示电子自旋状态、动力学特性。生命体中存在许多含有未配对电子的自由基,同时生物大分子之间的电子传递在能量生成、代谢等过程中起着关键的作用。电子顺磁共振是揭示细胞呼吸链中膜蛋白之间的电子传递过程中自由基存在状态和相互转换过程的重要研究手段。

众所周知,位于线粒体内膜上的呼吸链是生物体最重要的能量来源。呼吸链,又称电子传递链,由复合物I-V组成,是将代谢过程中产生的电子从NADH或FADH2向氧分子传递的系统,最终生成ATP为生物体提供能量。其中的复合物Ⅰ,又称NADH-泛醌氧化还原酶(NDH-1),是这些电子进入电子传递链最重要的入口。在多种生物中,复合物Ⅰ可以被一类称为二型NADH氧化还原酶(NDH-2)的蛋白所取代,这类蛋白以FAD为辅基催化电子从NADH传递给泛醌(UQ)。NDH-2在多种病原微生物中高度保守,如结核杆菌、疟原虫、刚地弓形虫等。由于在呼吸链中的重要地位,这类蛋白一直被认为是一个重要的药物靶点。同时,很多人类疾病尤其是帕金森氏病等神经退行性疾病都与复合物Ⅰ的缺陷有关,而外源表达的Ndi1蛋白(酿酒酵母的一种NDH-2)可以在包括小鼠在内的多种生物中取代缺陷的复合物I使机体恢复正常。此外该蛋白在果蝇中的表达可以大大延长果蝇的寿命。因此Ndi1也被认为是一个潜在的基因治疗靶点。清华大学杨茂君研究组经过多年的不懈努力,成功解析了Ndi1这一重要蛋白质的高分辨率晶体结构及Ndi1与NADH、UQ以及NADH-UQ三种底物复合物的晶体结构。

强磁场科学中心田长麟研究组应用电子顺磁共振方法验证了在Ndi1中同时存在两个泛醌结合位点,电子顺磁共振实验结果首先检测到了在Ndi1催化的电子从NADH转移到UQ分子的过程中有半醌自由基的存在,而且半醌自由基信号的强度随着蛋白内UQ分子浓度的升高而升高;其次,饱和功率实验支持在该电子传递过程中有两种半醌自由基的参与的观点,这些为解释Ndi1催化电子传递的具体机制提供了证据。

根据电子顺磁共振实验的结果,作者最终提出了Ndi1催化电子从NADH传递给泛醌UQ的机制。这些研究结果不但很好的解释了当前许多看似相互矛盾的生化数据,而且为研究NDH-2介导电子传递的详细机制、针对NDH-2的药物设计以及更好地将Ndi1应用于基因治疗提供了基础。

该文已经于2012年10月25日在Nature在线发表:Structural insight into the type-II mitochondrial NADH dehydrogenases(线粒体II型NADH脱氢酶的结构与功能),清华大学是唯一通讯单位,中科院植物所,中国科学技术大学和中科院强磁场科学中心是协作单位。(http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature11541.html?WT.ec_id=NATURE-20121025)

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