中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心坐落于安徽省合肥市风景秀丽的科学岛，2008年4月30日经中国科学院批准成立，依托中国科学院合肥物质科学研究院管理（科发人教字〔2008〕133号），其前身是2005年12月20日成立的“合肥强磁场科学技术研究中心”。中心目标：发展强磁... 更多简介 +
稳态强磁场实验装置（SHMFF）是国家“十一五”重大科技基础设施，由中国科学院合肥物质科学研究院与中国科学技术大学共建，各项任务依托强磁场科学中心开展。装置于2017年通过国家验收，验收专家组一致认为，SHMFF“磁体技术和综合性能达到国际领先水平... 更多简介 +
近日，中国科学院合肥物质院强磁场科学中心赵国平研究员团队联合安徽大学吴李君教授团队，在DNA损伤修复调控放疗敏感性研究领域取得重要进展，研究系统揭示了CIP2A-TOPBP1复合体与蛋白磷酸酶PP2A动态调控DNA聚合酶θ（Polθ）募集和磷酸化的新机制，为阐明有丝分裂期DNA损伤修复调控网络提供了新的理论依据。相关研究成果以“CIP2A–TOPBP1 complex and PP2A dynamically regulate Polθ recruitment and phosphorylation at mitotic DNA double-strand breaks”为题发表于《美国国家科学院院刊》Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）。
DNA双链断裂是严重的DNA损伤形式之一，其修复对于维持基因组稳定性至关重要。与间期细胞不同，有丝分裂期经典DNA损伤修复途径受到抑制，细胞主要依赖Polθ介导的微同源介导末端连接（MMEJ）修复DNA双链断裂。近年来研究发现，CIP2A-TOPBP1复合体能够定位于有丝分裂期DNA损伤位点并维持断裂染色体片段的空间邻近性，但其是否与Polθ协同调控DNA损伤修复及其分子机制尚未明确。
研究团队发现，CIP2A在有丝分裂期DNA损伤修复过程中发挥关键作用。CIP2A缺失显著抑制DNA双链断裂修复并降低MMEJ修复效率。此外，DNA损伤发生后，CIP2A与Polθ相互作用明显增强。破坏二者相互作用后，Polθ向DNA损伤位点的募集明显受阻。研究进一步揭示了CIP2A与PP2A共同调控Polθ活性的分子机制。在DNA损伤修复早期，CIP2A通过抑制PP2A调节亚基PPP2R5A与Polθ结合，维持PLK1介导的Polθ磷酸化，并鉴定Polθ(S1694)为响应CIP2A-PP2A调控的关键磷酸化位点。随着修复进程推进，PPP2R5A逐渐取代CIP2A与Polθ结合，促进Polθ去磷酸化并从染色质释放，从而实现对Polθ在有丝分裂DNA损伤位点募集、驻留和释放的动态调控。
该研究不仅揭示了CIP2A-TOPBP1复合体协同调控Polθ介导有丝分裂期DNA损伤修复的新机制，还建立了CIP2A与PP2A动态调控Polθ磷酸化的新模型，丰富了有丝分裂期DNA损伤应答调控网络。同时，研究发现破坏CIP2A-Polθ相互作用可增强肿瘤细胞放疗敏感性，并在BRCA1/2缺陷细胞中产生显著的合成致死效应，为靶向CIP2A-Polθ通路开展肿瘤精准治疗提供了新的理论依据。
强磁场科学中心博士生赵喜朋为论文第一作者，强磁场科学中心赵国平研究员、安徽大学吴李君教授及陈斌教授为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、合肥物质院院长基金等项目的支持。
论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2600248123
图. CIP2A调控有丝分裂期MMEJ修复机制图
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