用户成果

SHMFF用户在线粒体靶调控辐射敏感性研究中取得重要进展

来源: 时间:2022-02-17 作者:陈斌

  近日,稳态强磁场实验装置(SHMFF)用户中科院合肥研究院强磁场科学中心赵国平课题组在肿瘤放疗敏感性研究中取得重要进展,相关研究成果发表在国际期刊Oncogene上。该研究首次发现线粒体功能蛋白HIGD1A在辐射刺激下转位入核,参与调控核内DNA同源重组修复(HR)并介导肿瘤放疗敏感性。这对解析线粒体靶在辐射敏感性中的作用具有重要意义,将为研制新型放疗增敏剂奠定基础。

  在该研究工作中,科研团队通过运用生物信息学分析、RNA-seq、LC-MS/MS等技术手段,发现辐射诱导HIGD1A的转位入核依赖于核孔复合物,核孔蛋白NUP93通过与HIGD1A保守序列内的46-60氨基酸直接作用介导HIGD1A入核。进一步研究发现,HIGD1A入核后与RPA作用调控HR。在HR的早期阶段,HIGD1A促进RPA加载到DSB损伤位点处并增强9-1-1以DNA损伤依赖的方式在染色质上结合,从而激活ATR-Chk1依赖的G2/M周期损伤检查点。在HR的后期阶段,在促进RPA-ssDNA结合后,HIGD1A反过来通过促进RPA1的泛素化并诱导其最终的蛋白酶体降解来抑制RPA1病灶的异常持续存在,使HR得以最终完成。此外,使用虚拟筛选方法确定了与HIGD1A-NUP93相互作用结合口袋相关的临床药物Preveon。

  本工作中,通过借助SHMFF所属的超导磁体SM3及配套NMR谱仪发现Preveon可直接与HIGD1A相互作用,能够抑制辐射诱导的HIGD1A转位入核。总的来说,该研究证明了HIGD1A在辐射诱导的DNA损伤中的新功能,并为使用HIGD1A抑制剂作为癌症治疗剂提供了基本原理,这将对解析线粒体靶在辐射敏感性中的作用具有重要意义。

  文章链接:https://www.nature.com/articles/s41388-022-02226-9   

 

HIGD1A调控DNA损伤修复示意图

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